Los Gigantes, nacidos de Gea, la Tierra y Urano, el Cielo estaban relacionados con los aspectos más arcaicos de la religión griega y su derrota, por parte de los olímpicos, era vista como una victoria de la civilización sobre el caos.
Pero parece que el altar de Pérgamo encerraba, además de esta antigua visión, otros significados mucho más complejos y eruditos. No en vano la escuela filosófica pergámena fue una de las más activas durante el siglo II a. C. y su biblioteca la segunda en importancia después de la de Alejandría.
Poco después del descubrimiento del Gran Altar y de su decoración escultórica, apareció la primera interpretación de su programa iconográfico, elaborada por Carl Robert y Otto Puchstein. Según su visión del conjunto, el friso resultaba ser una alegoría cósmica del universo. A la entrada al recinto sagrado, el visitante se encontraba frente a las divinidades olímpicas, hacia el sur, el lado más iluminado del conjunto, se alineaban los dioses y las diosas celestiales que podían entenderse, además, como una transición entre el Olimpo y la esfera terrestre, representada en el ala de la parte sur, en el conjunto de Dioniso y sus acompañantes. Por el contrario, en la parte norte, más sombría, aparecerían las divinidades relacionadas con la noche que, a su vez, servirían también de elementos de transición, esta vez entre el Olimpo y el reino marítimo, representado en el ala de esta parte norte.
Para dar forma a esta interpretación, ambos autores recurrieron a tres textos clásicos: la Teogonía de Hesíodo, la Biblioteca de Apolodoro y el poema astronómico de Arato, los Fenómenos.
Esta interpretación permaneció en vigencia durante más de 80 años, si bien es verdad que con frecuencia han surgido otras parciales, referidas a determinadas figuras del friso. Éstas, se han centrado, especialmente, en la figura de la parte norte, habitualmente identificada con Nix, la diosa de la noche.
Sin embargo, en 1975, hizo su aparición una nueva teoría que explicaba el significado global del friso. De acuerdo con esta nueva solución, el friso podría entenderse recurriendo, únicamente, a la Teogonía de Hesíodo. Las divinidades estarían repartidas de acuerdo a las tres grandes familias que se citan al inicio del texto: los descendientes de Ponto (al oeste y al norte), los descendientes de Nix (al norte) y los de Gea y Urano (los titanes del friso sur y los dioses olímpicos al este).
Tomando como base esta teoría, la posición de los dioses en el friso atendería a una división cuadripartita del Cosmos que el director de la biblioteca de Pérgamo, Crates de Malos, desarrolló, en esta época, en base a los textos de Homero y de Hesíodo.
Sin duda, la lectura del friso estuvo estrechamente ligada a la filosofía estoica, imperante en la época. Según este pensamiento, el hombre debía vivir conforme a la Razón, a la Naturaleza. Las pasiones formaban parte del caos, del desorden y alejaban al ser humano del conocimiento. De acuerdo con las ideas propugnadas por el estoicismo, los rostros del friso acusan un contraste extremo: mientras los dioses dominan sus pasiones, los gigantes se dejan arrastrar por ellas.
Por último, llama la atención la superioridad de las divinidades femeninas con respecto a las masculinas. La mayoría de ellas son las progenitoras de los contendientes y simbolizan dos de los valores fundamentales de la sociedad helena: la solidaridad entre los parientes y la importancia de la fertilidad femenina.