La lucha entre los dioses del Olimpo y los Gigantes fue un tema recurrente en el mundo griego y, como tal, aparece representado en muchos monumentos de la época. Sin embargo, los escultores pergámenos dieron nueva expresión y significación a este tema tan utilizado en el Friso del Gran Altar.
La secuencia de la lucha se iniciaba frente a los ojos del espectador, en el momento en el que éste accedía al recinto del templo, por el lado oriental, es decir, por la parte trasera del Gran Altar. Frente a él, en el friso Este, Zeus, rey del Olimpo, y su hija Atenea dirigían la lucha contra los enemigos de los dioses. Ambas figuras se disponen en una composición en V que, deliberadamente, pretendía recordar al espectador griego, la disposición del grupo central del frontón occidental del Partenón de Atenas, en el que Atenea y Poseidón se disputaban el dominio del Ática.
Mientras Atenea sujeta por la cabellera a un gigante identificado como Alcioneo, Zeus lucha contra el rey de estos seres mitológicos, Porfirión, que aparece representado con la mitad del cuerpo humano y las piernas en forma de serpientes. A la izquierda de Zeus, Hera, su esposa, avanza en su carro pisoteando sus enemigos. Tras ella, aparecen los restos muy fragmentados de Deméter. Mientras, en el extremo izquierdo, la familia divina formada por Leto y sus hijos, Apolo y Artemis lucha contra sus respectivos enemigos. En la esquina, anunciando las divinidades del lado sur, se ve a Hécate con sus tres rostros.
Sólo unas pocas figuras del friso sur están identificadas con seguridad. Dando comienzo a la secuencia nos encontramos con Asteria, hija de Febe, que aparece a su izquierda, madre de Leto y hermana de Hécate. A ellas se unen, en esta sección del friso, diversos dioses y diosas habitualmente relacionados con la luz y el cielo: Urano, Selene, Helios o Eos.
La batalla continúa en el saliente que flanquea la escalera por el lado sur. En él aparecen representadas divinidades relacionadas con la tierra y la naturaleza. Sémele y su hijo Dioniso seguidos de un coro de ninfas y sátiros.
Justo enfrente, cercando la escalera por el norte, aparecen las divinidades marítimas: Océano, seguido de Doris y de su esposo Nereo y, tras ellos, su hija Anfítrite con su hijo Tritón que tiene la parte superior del cuerpo humano y la inferior mitad de caballo mitad de delfín.
El friso norte ha sido el que más problemas de interpretación ha suscitado y, aún, hoy en día, sigue siendo objeto de controversia. En él, sólo se han identificado con seguridad las figuras de Afrodita y de su madre Dione, entre las que parece que se sitúa Eros. Tradicionalmente, se ha considerado que la clave para su interpretación reside en la figura central que, avanzando hacia su izquierda, porta en su mano derecha una urna llena de serpientes, a punto de ser arrojada sobre sus enemigos. Las primeras interpretaciones apuntaban a su identificación como Nix, diosa de la noche. Y, como consecuencia, las divinidades circundantes se relacionaron con ella. Sin embargo, otras teorías la consideraron una representación de Démeter o, incluso, de Enio, una diosa guerrera que solía acompañar a Ares por lo que el resto de figuras corresponderían a Pólemos (Guerra), Fobos (Pánico) y Deimos (Terror).
La mayor parte de estas atribuciones no pueden realizarse con total seguridad, a pesar de que las figuras del friso estuvieran identificadas por medio de inscripciones situadas, tanto en el zócalo inferior, como en la cornisa que corría por encima de él. Sin embargo, aunque muchos de los nombres se han conservado, no es posible relacionarlos con su figura correspondiente y, por este motivo, existen atribuciones seguras y otras hipotéticas mezcladas con diversas teorías sobre la identidad de muchas de las figuras.
A pesar de las numerosas lagunas que, aún hoy, existen en relación a los detalles precisos de la iconografía del friso del Gran Altar de Pérgamo, la intención general del conjunto parece que fue, no sólo la de cantar las glorias de la dinastía Atálida, sino también la de reflejar la superioridad de lo griego frente a lo bárbaro.