El armonicista y cantante de blues falleció el 15 de enero de 1998, a los 63 años de edad y a causa de un cáncer linfático.  Aunque nació en Memphis y se crió en Arkansas, su vida estuvo ligada a la historia del blues de Chicago.

Según sus propias palabras, su maestro fue Sonny Boy Williamson, músico al que siempre respetó y admiró profundamente. Fue éste quien lo animó a descubrir la ciudad de Chicago y el blues que se hacía en sus clubs y garitos. Junior Wells llegó a esta ciudad diciendo que era el único que podía hacer sombra a Little Walter y aunque es verdad que  lo sustituyó en la banda de Muddy Waters, también es verdad que nunca estuvo a su altura. ¡Nadie tocaba la armónica amplificada como Little Walter!

Aún así, sabiendo perfectamente cuáles eran sus limitaciones y sus puntos fuertes, sacó el máximo provecho a lo que sabía hacer y se convirtió en uno de los armonicistas de blues más solicitados de la escena de Chicago. A lo largo de los años 50 tocó con músicos de la talla de Muddy Waters, Elmore James, Memphis Slim, Tampa Red o Junior Parker y con la llegada de la nueva década dejó temporalmente la armónica para formar su propia banda, sección de vientos incluida, y realizar sus primeras grabaciones como vocalista. En 1965 debutó con un magnífico álbum que había grabado junto al guitarrista Buddy Guy: Hoodo Man Blues..

Este disco marcó el momento más álgido de su carrera. A partir de finales de los años 60 su popularidad comenzó a decaer y aunque sobrevivió holgadamente gracias a las colaboraciones que realizó con bandas y cantantes tan famosos como The Rolling Stones o Bonnie Raitt su carrera no volvió a despuntar en ningún momento de su vida.